Smertevidenskab og kliniske overvejelser

Jubilæumsudgave om ‘Bakterier & Smerter’

it is party timeDette indlæg er nr. 100 og derfor et jubilæum for mig. Jeg har forberedt et indlæg, der kikker nærmere på bakterier og smerter. Et nyt og stadigt kontroversielt emne som jeg belyser gennem en artikel fra tidsskriftet NATURE.

Den klassiske, moderne smertefysiologi starter med at konstatere, at nociceptive neuroner kan aktiveres af mekaniske, termiske og kemiske stimuli. Herfra  sendes meddelelser (aktionspotentialer) til CNS, hvor de kan blive bevidste. Nyere litteratur vil normalt omtale interaktionen mellem glia-celler og neuroner og de seneste års forskning – ikke mindst Hanne Albert’s – har givet paletten af mulige mekanismer en ny spiller: Bakterier.

Faderen til begrebet ’central sensibilisering’ (central sensitization), professor Clifford J. Woolf, har sammen med kolleger fra Harvard publiceret en artikel i det prestigefyldte tidsskrift NATURE. De har brugt bakterier af stafylokok-familien (S. aureus og S. pneumoniae) samt E. coli til at fastlægge en mulig sammenhæng mellem bakterier og smerter.

Deres artikel har to afgørende fund:

  1. De har fundet to mekanismer, hvormed bakterier og nerveceller kan kommunikere direkte (dvs. en forklaring på hvordan bakterieangreb kan gøre ondt), og
  2. at nervesystemet spiller en direkte rolle ved bakterie angreb.

Smerter følger nogenlunde mængden af bakterier

Bacteria and pain_Chiu, Woolf et al. 2013 NATUREDen første hypotese, som studierne undersøger, er, om bakterier i sig selv eller via mekaniske/kemiske processer giver anledning til smerteadfærd (hos mus). Her viste deres studier, at smerteadfærden korrelerede fint med mængden af bakterier, og at den ikke var afhængig af hævelse (mekanisk påvirkning) eller immunrespons (kemisk påvirkning).

Med denne viden fortsatte de deres søgen på den aktive komponent i sammenspillet mellem bakterier og neuroner. Det viste sig, at bakterier (S. aureus) var i stand til at forårsage markant calcium-influx i en gruppe af TRPV1-holdige neuroner, selv efter bakterierne var slået ihjel af varme.

Mekanismen bag dette ser ud til at involvere formyl-peptiderne fMFL og fMIFL, der bl.a. findes i hhv. E. coli og S. aureus bakterierne. Den G-protein koblede formyl-peptid receptor (FPR) findes bl.a. på leucocytter, hvor den kan igangsætte kemotaxis ved infektionstilstande. I tillæg hertil viste gruppens forsøg, at fMIFL og fMFL kan forårsage influx af calcium i sensoriske nerver (målt i DRG), der også responderer på capsaicin og AITC, som aktiverer TRPA1-receptoren.

neutrophil inflammation

Eksempel på hvordan neutrofiler ’tilkaldes’ via kemotaxis til et område med inflammation.

Samlet set tyder det derfor på, at fMFL og fMIFL er varme-stabile peptider, der kan påvirke FPR1 og forårsage hyperalgesi hos mus.

Den anden mekanisme, som artiklen beskriver, er uafhængig af neuronens eksisterende calcium-kanaler. Den opstår gennem et pore forming toxin, kaldet alpha-hemolysin (αHL), som kan forårsage non-selektiv adgang af kation (positivt ladede ioner) til neuronet. Denne tilstrømning af positive ioner er – mener forfatterne – tilstrækkelig til at skabe aktionspotentialer og dermed nociceptive meddelelser til CNS.

Neuropeptider regulerer inflammation

Forskerne brugte en knock-out-mus model til at undersøge, hvilken rolle de spændingsafhængige ion-kanaler (Nav1.8-familien) spiller i den neurogene inflammation. De observerede, at infiltrationen af neutrofiler/monocytter i de infektiøse områder steg kraftigt, når Nav1.8-familien ikke var tilstede. De så desuden, at lymfeknuderne blev hypertrofiske som følge af et øget antal T celler, B celler og lymfocytter.

Det noget overraskende fund betyder altså, at når nociceptionen hæmmes øges den lokale inflammation. En mulig mekanisme bag dette fund kan være peptiden CGRP, der udskilles perifert som et led i den neurogene inflammation. CGRP kan regulere frigivelsen af TNF-α fra macrofager, der blev stimuleret af varme-dræbte S. aureus.

Samlet set betyder disse fund, at nociceptorer kan frigive neuropeptider, der direkte kan modulere det medfødte immunrespons under infektion.

Diskussion/perspektivering

Artiklen vil qua forfatterne og tidsskriftet betyde, at vi må forvente, at forskning i bakterie-drevet nociception er i sin spæde start. Men hvad kan vi forvente os af denne nye viden?

Først og fremmest er artiklen interessant for grundforskning. Da alle forsøg er udført på mus, er der ingen umiddelbare konklusioner at overføre til mennesker. Hvis vi løfter blikket en smule og antager en ’alt-andet-lige’ holdning, er der dog potentiale i det nye perspektiv.

Først og fremmest formoder jeg, at medicoindustrien har interesse i de nye fund. Den evidens, der nu sandsynliggør en direkte mekanisme mellem bakterier og nociceptive neuroner, betyder, at der kan forskes i ny medicin som måske kan supplere de eksisterende analgetika. Det vil selvsagt tage mange år, før sådanne præparater er på markedet, og det er uvist, om der overhovedet er et marked for behandling af mennesker med en sådan medicin.

Klinisk kan vi forvente at møde nye teorier, der vil forklare, hvordan en given gruppe af interventioner (f.eks. fysisk aktivitet eller kost) kan påvirke bakterie-neuron-immun sammenspillet.

Forfatterne selv hæfter sig ved det interessante forhold mellem nociception og inflammationsregulering og spekulerer på, om det kan være en mekanisme, der måske udnyttes af komplicerede bakterier (øget nociception reducerer inflammationen og gør det lettere for bakterien at overleve). Derfor kan denne viden måske hjælpe os til at forstå bakterier og måske udvikle nye behandlingsmetoder.

I det lange løb bliver det interessant at se, i hvilken grad viden om sammenspillet mellem bakterier-nerver-immunforsvar får indflydelse på vores forståelse for de smertefulde lidelser, der i dag betragtes som kroniske. De mest oplagte områder vil efter min vurdering være irriteret tyktarm og måske lidelser som vulvodyni og endometriose, hvor en mulig patogenese kan have udløst endnu ukendte mekanismer, der på sigt kan kureres.

Reference:

Bacteria activate sensory neurons that modulate pain and inflammation

  • Isaac M. Chiu, Balthasar A. Heesters, Nader Ghasemlou, Christian A. Von Hehn, Fan Zhao, Johnathan Tran, Brian Wainger, Amanda Strominger, Sriya Muralidharan, Alexander R. Horswill, Juliane Bubeck Wardenburg, Sun Wook Hwang, Michael C. Carroll & Clifford J. Woolf

Nature 501, 52–57 (05 September 2013) doi:10.1038/nature12479

Received 07 November 2012 Accepted 17 July 2013 Published online 21 August 2013

3 responses

  1. Eivind Hasvik

    Tillykke med de 100 første, Morten! Jeg ser frem til ditt innlegg #200, og hva vitenskapen på det tidspunktet har vist oss om bakterier, inflammasjon og nociception. Jeg vet hvor jeg setter mine kort…😉 Held og lykke!

    Like

    23. november 2013 kl. 01:14

    • Tak. Jeg håber, at der vil komme flere gæsteindlæg før jeg når #200🙂

      Like

      23. november 2013 kl. 10:42

  2. Pingback: Kan man fejle ‘sensibilisering’? | videnomsmerter

Skriv et svar

Udfyld dine oplysninger nedenfor eller klik på et ikon for at logge ind:

WordPress.com Logo

Du kommenterer med din WordPress.com konto. Log Out / Skift )

Twitter picture

Du kommenterer med din Twitter konto. Log Out / Skift )

Facebook photo

Du kommenterer med din Facebook konto. Log Out / Skift )

Google+ photo

Du kommenterer med din Google+ konto. Log Out / Skift )

Connecting to %s